Грегори Хаус возглавляет отдел диагностической медицины в престижной клинике. Он передвигается с тростью из-за перенесенного ранее некроза мышцы бедра и ежедневно борется с сильными болями, подавляя их обезболивающими. Его коллектив состоит из нескольких молодых специалистов, среди которых выделяются невролог, иммунолог и специалист по реабилитации. Вместе они берутся за самые сложные и запутанные клинические случаи, с которыми не справляются другие отделения больницы. Каждый эпизод начинается с того, что у пациента внезапно проявляются странные симптомы, и команда приступает к обследованию. Врачи выдвигают гипотезы, проводят анализы и часто ошибаются, пока не находят истинную причину заболевания. Сам Хаус отличается резким и саркастичным характером, он избегает общения с пациентами и предпочитает решать головоломки, опираясь на логику и нестандартное мышление. Руководство клиники регулярно выражает недовольство его методами работы, но вынуждено мириться с ним из-за высокой квалификации и уникальных способностей этого специалиста. Параллельно с медицинскими расследованиями развиваются личные истории персонажей, их конфликты и взаимоотношения внутри коллектива.